GLP-1藥物作為降糖減肥的重要藥物類別，近年來(lái)備受關(guān)注并取得了顯著的發(fā)展。這些藥物通過(guò)模擬人體胰島素樣多肽-1（GLP-1）的作用，有效地降低血糖水平，并改善患者生活質(zhì)量和疾病管理方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前GLP-1藥物市場(chǎng)正處于快速增長(zhǎng)的階段。據(jù)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病及肥胖患者不斷增加，這為GLP-1藥物的需求提供了巨大的潛力，國(guó)內(nèi)外研發(fā)勢(shì)頭強(qiáng)勁。未來(lái)GLP-1藥物還將在心血管疾病和非酒精性脂肪肝等領(lǐng)域發(fā)揮治療作用。
01
GLP-1藥物概述
1、多肽藥物
Peptide（多肽）是指通過(guò)酰胺鍵或肽鍵相連的氨基酸（AAs）鏈。共價(jià)肽鍵是氨基酸通過(guò)縮合反應(yīng)形成的，一個(gè)氨基酸的a-羧基基團(tuán)與另一個(gè)氨基酸的a-氨基基團(tuán)縮合產(chǎn)生水形成肽鍵。肽鏈中的一個(gè)氨基酸單位稱為“殘基”。肽鍵的形成導(dǎo)致水的流失。肽的“主干”是肽鍵，側(cè)鏈?zhǔn)强勺兊模彩堑鞍踪|(zhì)水解的中間產(chǎn)物。蛋白質(zhì)包含多個(gè)肽鏈，一般分子量（MWs）小于10,000道爾頓或少于50個(gè)AA的分子稱為多肽，超過(guò)該數(shù)值則稱為蛋白質(zhì)，介于小分子化學(xué)藥和蛋白類藥物之間。
肽類藥物在小分子藥物和生物制劑之間占有獨(dú)特的藥學(xué)空間。2019年多肽藥物占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的5%，2019年全球銷售額超過(guò)500億美元。在過(guò)去的60年里，批準(zhǔn)的數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，全球肽治療市場(chǎng)的同比增長(zhǎng)為7.9%。胰島素類似物占據(jù)肽藥品收入的50%（250億美元），其次是胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑dulaglutide。目前獲批的多肽類藥物中，大多數(shù)是激動(dòng)劑。
2、GLP-1：降糖和減肥藥物研發(fā)的明星靶點(diǎn)
胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）是一種由腸道L細(xì)胞分泌的激素，其受體（GLP-1R）廣泛分布于包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肌肉、胃腸道在內(nèi)的多個(gè)器官和組織。GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，其受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）能模擬GLP-1的生理作用，是治療糖尿病與肥胖癥的重要藥物。此外，GLP-1RA亦對(duì)心血管系統(tǒng)、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等有保護(hù)作用。
3、全球已獲批上市的GLP-1多肽類藥物
目前全球已上市多款GLP-1多肽類藥物，包括每日注射產(chǎn)品（艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽等），周注射制劑（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等）、以及口服司美格魯肽等。目前上述藥物均已獲批用于2型糖尿病的治療，但其中僅有利拉魯肽、司美格魯肽、貝那魯肽肥胖減重適應(yīng)癥。
02
GLP-1研發(fā)歷史梳理
1、GLP-1RA藥物發(fā)展歷史
自天然GLP-1發(fā)現(xiàn)后，GLP-1RA藥物經(jīng)歷了從短效GLP-1藥物到長(zhǎng)效GLP-1藥物的轉(zhuǎn)變過(guò)程，在適應(yīng)癥上也從II型糖尿病拓展到減重，并有望進(jìn)一步擴(kuò)展到慢性心血管疾病、慢性腎炎、非酒精性脂肪肝和阿爾茲海默癥等。
1985年，天然GLP-1首次被發(fā)現(xiàn)，由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈，通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌（直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激），其以葡萄糖依賴性方式增加胰島素分泌的機(jī)理可彌補(bǔ)當(dāng)時(shí)糖尿病治療方案可能造成低血糖的缺陷。然而，GLP-1的半衰期極短，分泌2min后就會(huì)被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，基于此人們?cè)O(shè)計(jì)了DPP-4抑制劑。1990年Exendin-4被發(fā)現(xiàn)，它是一種在希拉毒蜥唾液中發(fā)現(xiàn)的激素，具有促胰島素分泌和抗高血糖活性，相比GLP-1具有更長(zhǎng)的半衰期。2005年，Exendin-4人工合成品艾塞那肽作為首款GLP-1RA藥物獲批上市，拉開了GLP-1RA賽道競(jìng)爭(zhēng)的帷幕。
2009-2010年，諾和諾德的利拉魯肽在歐美獲批治療2型糖尿病，成為首個(gè)一天一次給藥的GLP-1RA注射液，半衰期13h。之后禮來(lái)基于融合蛋白技術(shù)開發(fā)了首個(gè)一周一次給藥的GLP-1RA藥物度拉糖肽，并在2014年獲得FDA批準(zhǔn)上市。2017年諾和諾德則成功地在利拉魯肽基礎(chǔ)上推出了重磅產(chǎn)品——司美格魯肽，也是迄今最成功的長(zhǎng)效GLP-1RA產(chǎn)品，在強(qiáng)效降糖和減重的同時(shí)兼具心血管獲益。作為回應(yīng)，禮來(lái)則在2022年推出了全球首款GLP-1/GIP雙激動(dòng)劑替爾泊肽。
2、GLP-1行業(yè)技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)
縱觀GLP-1藥物發(fā)展史，提高患者依從性和提升產(chǎn)品療效這兩條主線貫穿了其升級(jí)和迭代歷程。早期的GLP-1RA藥物如艾塞那肽和貝那魯肽需每日注射2-3次，頻繁的給藥頻次和注射給藥方式給患者在臨床使用上帶來(lái)了不佳的體驗(yàn)。
目前提高GLP-1RA藥物患者依從性的開發(fā)思路主要包括：1）長(zhǎng)效化，將給藥頻次從每日2-3次降低到每日1次、每周1次甚至更低；2）口服化，將注射給藥方式改為口服給藥。在提升GLP-1產(chǎn)品療效方面，考慮GLP-1受體在體內(nèi)多個(gè)組織和器官?gòu)V泛分布，且療效與安全性已得到充分驗(yàn)證，可與其他受體協(xié)同調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶組織的代謝；目前主要通過(guò)：1）多靶點(diǎn)協(xié)同，設(shè)計(jì)以GLP-1為核心的多靶點(diǎn)激動(dòng)或拮抗劑；2）復(fù)方制劑，將GLP-1受體激動(dòng)劑與長(zhǎng)效人胰淀素（IAPP）類似物等其他具備協(xié)同作用的藥物組合成為復(fù)方劑型，實(shí)現(xiàn)對(duì)GLP-1產(chǎn)品的升級(jí)迭代。
（1）長(zhǎng)效化
目前的GLP-1藥物可分為短效GLP-1藥物（如艾塞那肽和利司那肽）與長(zhǎng)效GLP-1藥物（例如利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽等）兩類。短效藥物主要通過(guò)抑制胃排空來(lái)降低餐后血糖水平，而長(zhǎng)效藥物對(duì)空腹血糖水平有更強(qiáng)的作用，這主要通過(guò)其促胰島素和抑制胰高血糖素分泌的作用介導(dǎo)。兩類藥物均有較好的降血糖作用，但憑借更好的患者依從性，長(zhǎng)效藥物有望成為市場(chǎng)主流。
常見的GLP-1RA長(zhǎng)效化改造方式包括化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾、改變制劑途徑和給藥裝置等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)修飾途徑主要包括：1）通過(guò)對(duì)酶切位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)修飾，以減少DPP-4的快速降解；2）通過(guò)與白蛋白、抗體或聚乙二醇（PEG）等聚合物結(jié)合，增加藥物相對(duì)分子質(zhì)量，減少腎臟快速濾過(guò)；3）通過(guò)與脂肪酸偶聯(lián)，增加對(duì)白蛋白的親和力，以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。制劑途徑和給藥裝置并不改變藥物本身，而是通過(guò)改變藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，如通過(guò)微球結(jié)構(gòu)以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。
（2）口服化
在口服制劑方面，目前唯一上市的口服GLP-1RA為諾和諾德的司美格魯肽（Rybelsus），通過(guò)在原多肽分子基礎(chǔ)上加入吸收促進(jìn)劑N-（8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基）辛酸鈉（SNAC）實(shí)現(xiàn)：1）短暫提升胃內(nèi)局部pH值，減少胃蛋白酶對(duì)多肽藥物的降解；2）與多肽藥物形成疏水性離子對(duì)，改善透膜能力，從而增加口服多肽給藥途徑的生物利用度。作為一款標(biāo)志性的口服多肽藥物，司美格魯肽的研發(fā)思路值得后續(xù)多肽口服制劑借鑒。
此外，口服小分子GLP-1RA藥物的開發(fā)亦在持續(xù)推進(jìn)中。小分子激動(dòng)劑的開發(fā)起步早，但進(jìn)展相對(duì)緩慢，由于GLP-1R的N端胞外域結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且需要發(fā)生特定的構(gòu)象改變才能活化，因此開發(fā)小分子GLP-1R激動(dòng)劑的難度較大。目前研發(fā)進(jìn)度最快的小分子GLP-1產(chǎn)品為禮來(lái)的Orforglipron，三個(gè)適應(yīng)癥（II型糖尿病，肥胖，心血管風(fēng)險(xiǎn)）均已進(jìn)入III期臨床階段。
（3）多靶點(diǎn)協(xié)同
GLP-1受體（GLP-1R）在人體的血糖平衡調(diào)節(jié)、脂肪代謝、食物攝入等過(guò)程中起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，除此之外，胰高血糖素受體（GCGR）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21受體（FG21R）等也在這些代謝過(guò)程中扮演了重要的角色。
例如GLP-1R、GIPR和GCGR均存在于胰腺β細(xì)胞中，在調(diào)節(jié)血糖平衡的過(guò)程中，可通過(guò)激活GLP-1R和/或GIPR和/或GCGR改善β細(xì)胞功能，保護(hù)胰島的同時(shí)提高胰島素分泌，控制血糖。GLP-1R受體的激活可影響中樞神經(jīng)產(chǎn)生厭食感，以及延緩胃排空來(lái)降低食物攝入，而激活GCGR可起到減少脂肪生成和提高脂肪轉(zhuǎn)化為熱能的效果，因此GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑可在減少食物攝入的同時(shí)提升能耗，從而實(shí)現(xiàn)更好的減重效果。
除了GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)藥物之外，GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)、GLP1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)藥物等也屬于GLP-1多靶點(diǎn)協(xié)同藥物開發(fā)的重點(diǎn)方向。
（4）復(fù)方制劑
基于GLP-1的復(fù)方制劑組合療法也可帶來(lái)更多臨床獲益。如胰淀素（Amylin，又稱胰淀粉樣多肽IAPP）可通過(guò)減少胰高血糖素分泌降低餐后血糖。與GLP-1類似，胰淀素類似物也可通過(guò)作用于中樞神經(jīng)產(chǎn)生厭食感，以及減緩胃排空誘導(dǎo)飽腹感，從而實(shí)現(xiàn)減重效果。長(zhǎng)效人胰淀素（IAPP）類似物可與GLP-1受體激動(dòng)劑組成復(fù)方制劑，用于II型糖尿病和肥胖的治療。除了已上市的兩款胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑復(fù)方劑型外，目前在研的復(fù)方制劑主要包括GLP-1和GIP、GLP-1和GCGR等組合。
03
市場(chǎng)現(xiàn)狀
1、GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模
GLP-1藥物具備強(qiáng)效降糖療效，與現(xiàn)有臨床常用口服藥物相比，GLP-1沒有低血糖和體重增加副作用，相反顯示較好得減重效果。2020年全球GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模約131億美元，主要由諾和諾德和禮來(lái)占領(lǐng)，兩家公司合計(jì)占比95%左右。未來(lái)長(zhǎng)效GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模將快速擴(kuò)增，預(yù)計(jì)2025年全球GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)模將增至282億美元，2030年增至407億美元。
2、GLP-1增速?gòu)?qiáng)勁，司美格魯肽為超級(jí)大爆款
受益于降糖與減重市場(chǎng)的擴(kuò)展，近年來(lái)GLP-1多肽類藥物全球銷售規(guī)模不斷突破。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，2022年全球已獲批上市GLP-1多肽類藥物整體銷售規(guī)模已達(dá)225億美元規(guī)模以上，其中銷售最居前兩位的產(chǎn)品Ozempic（司美格魯肽）、Trulicity（度拉糖肽）銷售額分別達(dá)84.65億美元、74.4億美元。GLP-1藥物增長(zhǎng)超預(yù)期，海外巨頭諾和諾德與禮來(lái)均上調(diào)23年全年業(yè)績(jī)預(yù)期。
3、GLP-1藥物在糖尿病領(lǐng)域份額提升，且為減肥適應(yīng)癥主流研究方向
2型糖尿病治療藥物繁多，全球市場(chǎng)上近年來(lái)GLP-1多肽市場(chǎng)份額不斷提升。目前2型糖尿病治療藥物主要有雙胍類、胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZD）、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP4i）、SGLT2抑制劑（SGLT2i）或GLP-1多肽類藥物、胰島素等，近年來(lái)GLP-1市場(chǎng)份額不斷提升。參考諾和諾德2022年年報(bào)，2017年至2022年胰島素、GLP-1多肽類、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑整體市場(chǎng)規(guī)模CAGR達(dá)4%，其中GLP-1多肽類達(dá)19%，表明GLP-1多肽類降糖藥市場(chǎng)規(guī)?？焖偬嵘６鳪lobaldata的數(shù)據(jù)也表明2020年GLP-1多肽類藥物市場(chǎng)份額達(dá)15%。同時(shí)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)GLP-1多肽的市場(chǎng)份額同樣在不斷提升中。
GLP-1減重等多適應(yīng)癥拓展，持續(xù)打開潛在市場(chǎng)空間。目前GLP-1在所有降糖藥中使用的患者比例不高，但銷售額占比凸顯。此外，除糖尿病市場(chǎng)外GLP-1不斷開拓減重、NASH、CKD、AD等新的適應(yīng)證，在減重上臨床數(shù)據(jù)顯示GLP-1效果佳，隨著GLP-1的放量以及適應(yīng)癥擴(kuò)展，未來(lái)或仍將有較大的潛在市場(chǎng)空間。
04
產(chǎn)業(yè)鏈概述
1、產(chǎn)業(yè)鏈
GLP-1上游原材料供應(yīng)商-中游CDMO服務(wù)商-下游藥企。GLP-1上游為原材料供應(yīng)商。公斤級(jí)別以上多肽API商業(yè)化生產(chǎn)涉及項(xiàng)目包括耗材相關(guān)、純化環(huán)節(jié)、多肽原料藥采購(gòu)等。相關(guān)企業(yè)有諾泰生物、圣諾生物、九洲藥業(yè)、翰宇藥業(yè)、奧銳特、普利制藥、藍(lán)曉科技、昊帆生物等。產(chǎn)業(yè)鏈外包服務(wù)看，國(guó)內(nèi)CDMO公司有合全藥業(yè)，凱萊英，九洲藥業(yè)等，搭建多肽團(tuán)隊(duì)及平臺(tái)，提升GMP級(jí)別多肽產(chǎn)品交付能力。下游為藥企，國(guó)內(nèi)包含信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、通化東寶、石藥集團(tuán)、甘李藥業(yè)等。未來(lái)隨著原研GLP-1藥物專利到期，國(guó)內(nèi)仿制藥多點(diǎn)布局及多靶點(diǎn)創(chuàng)新藥不斷推進(jìn)在研進(jìn)展。
2、多肽原料藥合成
多肽藥物大規(guī)模生產(chǎn)仍存在較高壁壘：（1）工藝路線復(fù)雜，多肽原料藥生產(chǎn)步驟多，使用不同的試劑、策略和方法均會(huì)導(dǎo)致各環(huán)節(jié)產(chǎn)生不同種類和量級(jí)的雜質(zhì)，每個(gè)環(huán)節(jié)需要根據(jù)雜質(zhì)和純度等質(zhì)量研究情況多次反饋調(diào)整。其生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)性強(qiáng)，工藝中技術(shù)訣竅（know-how）多。（2）生產(chǎn)成本控制難度大（3）質(zhì)量控制與純化分離難度高，合成得到的粗產(chǎn)品中雜質(zhì)多樣且復(fù)雜，在多肽藥物生產(chǎn)中除了純度、含量、溶劑殘留等檢測(cè)項(xiàng)目外，還需要關(guān)注與結(jié)構(gòu)及合成特點(diǎn)相關(guān)的一些檢查項(xiàng)目，同時(shí)需要進(jìn)行生物學(xué)安全性檢查。
（1）全球范圍GLP-1多肽藥物原料藥需求較大
考慮到GLP-1多肽藥物在糖尿病領(lǐng)域份額的提升，在減重領(lǐng)域市場(chǎng)的快速擴(kuò)張，以及未來(lái)可能潛在的NASH領(lǐng)域應(yīng)用場(chǎng)景，GLP-1多肽產(chǎn)業(yè)鏈下游對(duì)于上游原料藥需求較大。以目前臨床使用劑量最小的GLP-1多肽藥物司美格魯肽注射劑用量為基準(zhǔn)，測(cè)算全球范圍內(nèi)GLP-1藥物原料藥最低程度的需求，在GLP-1藥物在減重、糖尿病、NASH患者治療中滲透率為3%、6%、6%的中性假設(shè)下，得到GLP-1藥物原料藥在減重、糖尿病、NASH領(lǐng)域的最低需求分別為1944KG、1157KG、750KG，主要假設(shè)如下：
（1）GLP-1多肽藥物：考慮到司美格魯肽注射劑相對(duì)其他在研GLP-1多肽類產(chǎn)品臨床劑量更小，以司美格魯肽注射劑為標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)算GLP-1多肽類藥物原料藥的最小需求，注：考慮到在研GLP-1多肽多為注射劑，因此僅以司美格魯肽注射劑為基準(zhǔn)測(cè)算需求量，而不考慮口服司美格魯肽（糖尿病適應(yīng)癥中口服劑型總體用藥劑量是注射劑的100倍）。
（2）適用疾病領(lǐng)域：目前GLP-1已獲批用于減重、糖尿病適應(yīng)癥，未來(lái)有潛力應(yīng)用于NASH適應(yīng)癥。
（3）藥物滲透率：參考前文假設(shè)，中性假設(shè)下GLP-1藥物在減重、糖尿病、NASH患者治療中滲透率分別為3%、6%、6%。
（2）多肽原料藥的合成方法
多肽的合成方法可以分為化學(xué)合成+生物合成：
多肽化學(xué)合成包含：液相合成+固相合成。1）液相合成法分為2種，逐步合成和片段縮合。逐步合成通常是從多肽鏈的C端逐步添加連接氨基酸直至整個(gè)多肽鏈完成。片段縮合一般先合成各個(gè)所需片段，再將片段縮合。優(yōu)點(diǎn)在于成本低，保護(hù)基選擇多，規(guī)模易放大，中間產(chǎn)物可以純化且獲得理化常數(shù)，適合短肽的合成；缺點(diǎn)在于每步反應(yīng)后需要進(jìn)行分離和純化，當(dāng)合成長(zhǎng)肽鏈時(shí)，產(chǎn)率低過(guò)程繁瑣。2）固相合成：可嵌入非天然氨基酸，優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)于長(zhǎng)度適中的肽產(chǎn)品收率和純度較高。缺點(diǎn)在于對(duì)于30個(gè)氨基酸以上大小的多肽產(chǎn)率較低，純度較低，且生產(chǎn)過(guò)程氨基酸的排序和數(shù)量要嚴(yán)格執(zhí)行。
多肽生物合成包含：包括發(fā)酵法、基因工程法、酶解法等。其中發(fā)酵法是商業(yè)端應(yīng)用較多的方法，優(yōu)勢(shì)是物料成本較低，但前期設(shè)備投入較大，且提純較為復(fù)雜，工藝放大難度較高（放大后單位體積菌液收率可能下降）。
半發(fā)酵：對(duì)于結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的多肽產(chǎn)品，在生產(chǎn)中通常將生物與化學(xué)合成法結(jié)合，即先利用發(fā)酵法制得多肽中間體，再通過(guò)化學(xué)合成得到目標(biāo)肽段。
在商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中，企業(yè)會(huì)綜合考慮收率，純度，分離難度等因素平衡選擇成本可控的生產(chǎn)工藝。實(shí)際生產(chǎn)中可能會(huì)采取混合模式，如固相和液相化學(xué)合成法同時(shí)應(yīng)用，液相合成法接合氨基酸合成片段，固相合成法接合片段得到更長(zhǎng)鏈的肽，不斷摸索在收率和純度上達(dá)到一定的平衡。
目前已上市多肽藥物如利拉魯肽氨基酸片段長(zhǎng)度37個(gè)，采用的生物合成法，司美格魯肽嚴(yán)格意義上采用的是半生物合成，源于第26位賴氨酸接入了C18脂肪二酸側(cè)鏈；禮來(lái)替爾泊肽采取的為固液合成法，氨基酸片段長(zhǎng)度39個(gè)。
（3）固液合成法可能涉及成本項(xiàng)
禮來(lái)替爾泊肽生產(chǎn)工藝選擇為固液合成法，以替爾泊肽為例細(xì)看可能涉及的成本項(xiàng)。從結(jié)構(gòu)上看，替爾泊肽為39個(gè)氨基酸骨架，第20位點(diǎn)連接側(cè)鏈。39個(gè)氨基酸中37個(gè)是天然氨基酸，第2，13位點(diǎn)氨基酸是非天然氨基酸。其制劑活性成分為替爾泊肽原料藥，非活性成分氯化鈉，磷酸氫二鈉七水化合物和注射用水，可能加入鹽酸溶液和/或氫氧化鈉溶液來(lái)調(diào)節(jié)PH值。每支單劑量筆含有0.5ml，含2.5/5/7.5/12.5/15mg的替爾泊肽；起始劑量建議每周一次皮下注射2.5mg，2.5mg劑量用于治療開始，不用于血糖控制，4周左右將劑量增加至5mg，每周皮下注射一次，最大劑量15mg。
替爾泊肽的大致生產(chǎn)過(guò)程：首先采取液相合成法合成片段2，3，4，5；固相合成法第一步先連接片段2與3，即氨基酸30-39與氨基酸22-29，收率75%-80%。第二步連接片段4（15-21位氨基酸，該片段有一個(gè)20位點(diǎn)側(cè)鏈），收率68%-75%。第三步連接片段5（1-14位點(diǎn)氨基酸，該片段含2個(gè)非天然氨基酸）；第四步得到粗品替爾泊肽。整體生產(chǎn)過(guò)程替爾泊肽粗品產(chǎn)率46%左右，純度70%+。
以替爾泊肽固液合成法來(lái)看，多肽原料藥商業(yè)化生產(chǎn)可能涉及的成分有以下：
（1）原材料部分：①氨基酸衍生物：重要是控制氨基酸的對(duì)映體雜質(zhì)。如果不使用高質(zhì)量的氨基酸衍生物，下游加工去除非對(duì)映異構(gòu)體是極其困難的；②固相合成載體樹脂；③溶劑。
（2）工藝設(shè)備部分：①固相反應(yīng)器（300L-5000L），這些反應(yīng)器需要在底部設(shè)置屏障，容納樹脂結(jié)合產(chǎn)物并防止進(jìn)入廢物，這種密封對(duì)于樹脂洗滌步驟至關(guān)重要（洗滌過(guò)程可以自動(dòng)化），通常采用聚丙烯膜。高效洗滌對(duì)于固相合成操作至關(guān)重要，去除前一個(gè)循環(huán)的脫保護(hù)化學(xué)物質(zhì)以及偶聯(lián)化學(xué)物質(zhì)等，需要適當(dāng)涉及試驗(yàn)測(cè)量洗滌步驟的效率，對(duì)于工藝質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)性重要；②質(zhì)量參數(shù)檢測(cè)HPLC；③粗產(chǎn)物分離：離心機(jī)。
（3）肽純化：①色譜填料（反相介質(zhì)填料，離子填料）；②色譜柱。
（4）凍干/噴霧干燥：將純化肽水溶液轉(zhuǎn)化為粉末，噴霧干燥隔離可產(chǎn)生2.5kg/天的產(chǎn)能；凍干容量800L/1000L的凍干機(jī)可用于每次裝載30/60kg每批次的產(chǎn)品，但是設(shè)備和能源成本昂貴。
1）固相合成法所需樹脂載體
固相合成法要求所用的樹脂化學(xué)穩(wěn)定，不與試劑、氨基酸發(fā)生反應(yīng)，不溶于試劑，空間位阻小、具有溶脹性、有足夠的氨基酸延長(zhǎng)空間，有一定的機(jī)械強(qiáng)度，可以提供足夠的連接點(diǎn)。常用樹脂為聚苯乙烯-二乙烯苯、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇類樹脂及衍生物。連接分子（活性官能團(tuán)）連接樹脂與氨基酸，要求連接分子在合成過(guò)程中穩(wěn)定，后續(xù)易切除且不易發(fā)生副反應(yīng)。根據(jù)連接分子不同，載體可分為：羥基樹脂，氯甲基樹脂，氨基樹脂等。
2）氨基酸脫水縮合所需縮合劑
氨基酸縮合劑主要分為2類，碳二亞胺型及及鎓鹽型縮合劑。前者包括DIC、DCC、EDC?HCl等，價(jià)格經(jīng)濟(jì)，但該類型縮合劑單獨(dú)使用時(shí)副反應(yīng)較多，需通過(guò)添加HOBt、HOAt等試劑控制活化過(guò)程中副反應(yīng)解決消旋化等問(wèn)題；鎓鹽型縮合劑有TBTU、HBTU、HATU、PyBOP等，反應(yīng)活性高，速度快，副產(chǎn)物少，抑制了消旋現(xiàn)象的發(fā)生。
3）多肽純化所需色譜填料
多肽藥物對(duì)于純度的要求較高，一般需要到達(dá)99%以上，單雜0.1%以下為佳。而合成獲得的粗肽成分復(fù)雜，通常是多肽混合物，含目標(biāo)多肽及結(jié)構(gòu)相似的多肽，因而需要進(jìn)行后續(xù)分離純化。常用的方法有反相高效液相色譜法、毛細(xì)管電泳法、離子交換色譜法、凝膠過(guò)濾色譜法、親和層析法等。
3、CDMO服務(wù)商
（1）設(shè)立專業(yè)多肽CDMO公司的必要性
1）成本因素：控制成本
多肽藥物生產(chǎn)工藝的特殊性導(dǎo)致其研發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備與小分子藥和生物藥都有所不同，多肽藥物在多數(shù)企業(yè)產(chǎn)品線中的數(shù)量較少，獨(dú)自建立一整套多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)硬件設(shè)施的成本較高，CDMO企業(yè)可以提供更靈活的產(chǎn)能，為服務(wù)企業(yè)減少固定成本的投入。
2）技術(shù)因素：提高研發(fā)與生產(chǎn)效率
多肽藥物的研發(fā)生產(chǎn)具有較高的壁壘，在藥學(xué)研究方面（工藝研究、雜質(zhì)研究、方法研究、結(jié)構(gòu)鑒定等方面）與小分子化學(xué)藥、生物藥的差異較大。專業(yè)的多肽CDMO公司可以幫助多肽新藥更快上市并降低研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
3）人員因素：細(xì)分領(lǐng)域人才儲(chǔ)備
由于多肽藥物從研發(fā)到生產(chǎn)的獨(dú)特性以及相應(yīng)審評(píng)審批的技術(shù)要求都有所不同，企業(yè)需要該領(lǐng)域的行業(yè)專家才能降低研發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)。而一般的新藥公司不會(huì)專門針對(duì)多肽這樣的細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)行人才儲(chǔ)備，同時(shí)研發(fā)和生產(chǎn)體系也不會(huì)針對(duì)性的按照多肽藥物合規(guī)性要求進(jìn)行相應(yīng)管理。
（2）產(chǎn)能制約GLP-1多肽發(fā)展，國(guó)內(nèi)外多肽CDMO存在機(jī)會(huì)
現(xiàn)有產(chǎn)能無(wú)法滿足高漲的市場(chǎng)需求。2021年10月諾和諾德旗下司美格魯肽產(chǎn)品的第一家合同制造商Catalent位于比利時(shí)布魯塞爾的工廠因灌裝線上的污染管控不當(dāng)遭到FDA指控并停產(chǎn)整頓，使Wegovy供應(yīng)出現(xiàn)短缺現(xiàn)象。2023年3月13日歐洲藥品管理局EMA發(fā)出Ozempic藥物持續(xù)性短缺警告。而諾和諾德也曾在2022年財(cái)報(bào)中披露由于需求高于預(yù)期與制造商的臨時(shí)產(chǎn)能限制對(duì)Ozempic在內(nèi)的部分產(chǎn)品采取定期供應(yīng)的舉措。
多肽藥物高技術(shù)工藝壁壘使供應(yīng)問(wèn)題不能短時(shí)間內(nèi)解決。2016年、2021年2月、2021年12月諾和諾德累計(jì)投入超過(guò)6億美元用于多肽API產(chǎn)能建設(shè)，但GLP-1受體激動(dòng)劑因具有較高的工藝壁壘和要求，且早期布局多肽CDMO的公司數(shù)量較少，公司自身建設(shè)產(chǎn)能仍需要一定時(shí)間，短時(shí)間內(nèi)無(wú)法快速擴(kuò)張產(chǎn)能以解決供不應(yīng)求的問(wèn)題，而這也為國(guó)內(nèi)外相關(guān)多肽CDMO公司提供了機(jī)會(huì)。
（3）中國(guó)相比其他新興國(guó)家綜合能力更具有優(yōu)勢(shì)
中國(guó)多肽生產(chǎn)技術(shù)不斷發(fā)展提升。目前我國(guó)已成為多肽原料藥出口大國(guó)，占全球多肽原料藥市場(chǎng)的30%以上，同時(shí)相比印度等其他發(fā)展中國(guó)家，生產(chǎn)的多肽原料藥逐漸從10個(gè)氨基酸以下的低端產(chǎn)品逐漸轉(zhuǎn)向氨基酸個(gè)數(shù)更多和結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜的中高端產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)也在不斷針對(duì)復(fù)雜多肽的合成進(jìn)行工藝改進(jìn)和開發(fā)，進(jìn)一步提升了中國(guó)多肽CDMO企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。
中國(guó)憑借完善的產(chǎn)業(yè)鏈、一定的技術(shù)積累和成本優(yōu)勢(shì)有望成為未來(lái)多肽CDMO的中堅(jiān)力量。中國(guó)上游化工產(chǎn)能豐富，產(chǎn)業(yè)鏈齊全，同時(shí)工程師紅利顯著，研究生畢業(yè)人數(shù)和留學(xué)歸國(guó)人數(shù)不斷增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)CDMO行業(yè)單位人工成本約為國(guó)外一線企業(yè)的1/4左右，成本優(yōu)勢(shì)大；同時(shí)中國(guó)相比印度等其他國(guó)家，在新技術(shù)開發(fā)、質(zhì)量體系、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多個(gè)領(lǐng)域的綜合能力具有明顯優(yōu)勢(shì)，全球產(chǎn)業(yè)鏈轉(zhuǎn)移將是國(guó)內(nèi)多肽藥物CDMO行業(yè)發(fā)展的長(zhǎng)期驅(qū)動(dòng)因素。
05
應(yīng)用領(lǐng)域
1、減重
（1）GLP-1多肽類藥物成為藥物減重的最佳選擇
肥胖既是一個(gè)獨(dú)立的疾病，又是心腦血管疾病、癌癥、糖尿病等慢性病的重要誘因，被WHO列為威脅人類健康的十大疾病之一。在肥胖人群中，患不同疾病的危險(xiǎn)程度也略有不同，相對(duì)而言，肥胖患者患糖尿病、膽囊疾病以及血脂異常的危險(xiǎn)程度更高。
減重藥物方面，目前FDA已批準(zhǔn)的藥物中，司美格魯肽是最佳的減重藥物。根據(jù)FDA披露的信息，目前全球上市的減重藥物均用于成人治療，主要為奧利司他、芬特明/托吡酯、安非他酮/納曲酮、利拉魯肽、塞美拉肽、司美格魯肽。從治療效果以及使用頻次來(lái)看，目前司美格魯肽是已獲批減重藥物中的最佳藥物。
（2）GLP-1藥物治療減肥進(jìn)入臨床2期項(xiàng)目情況
國(guó)內(nèi)外減重藥物開發(fā)如火如荼，多個(gè)減重藥物上市或處在臨床開發(fā)階段。目前海外市場(chǎng)上有多個(gè)減重藥物在研，主要參與者有諾和諾德、禮來(lái)、安進(jìn)等。國(guó)內(nèi)已有多個(gè)減重藥物在研，進(jìn)展最快的主要有已獲批的華東醫(yī)藥利拉魯肽仿制、諾和諾德的司美格魯肽等。此外信達(dá)生物的瑪仕度肽、禮來(lái)的Tirzepatide、以及復(fù)星醫(yī)藥/萬(wàn)邦生化的利拉魯肽仿制的減重適應(yīng)癥均已處于3期臨床階段。
（3）GLP-1多肽類藥物減重效果優(yōu)異
GLP-1多肽類藥物減重效果顯著，目前多靶點(diǎn)多肽GLP-1產(chǎn)品已表現(xiàn)出相對(duì)于單靶點(diǎn)產(chǎn)品的療效優(yōu)勢(shì)。從現(xiàn)有最佳減重?cái)?shù)據(jù)來(lái)看，目前經(jīng)過(guò)46周以上治療后藥物減重效果排序?yàn)槎Y來(lái)Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR）、禮來(lái)替爾泊肽（GIPR/GLP-1R）、諾和諾德口服司美格魯肽（GLP-1R）、諾和諾德司美格魯肽（GLP-1R）、勃林格殷格翰Survodutide（GLP-1R/GCGR）等，其相對(duì)基線時(shí)體重減輕程度可達(dá)15%以上，目前最佳治療數(shù)據(jù)為相對(duì)基線時(shí)體重減輕24%。
國(guó)產(chǎn)GLP-1多肽數(shù)據(jù)同樣表現(xiàn)優(yōu)異，信達(dá)生物、先為達(dá)已披露數(shù)據(jù)。國(guó)產(chǎn)藥物中信達(dá)生物IBI362（GLP-1R/GCGR）在第24周已表現(xiàn)出顯著的減重效果（相對(duì)安慰劑組其體重減輕可達(dá)15.4%），且前期研究表明其減重效率較高；此外先為達(dá)也披露了Ecnoglutide的2期數(shù)據(jù)，第26周時(shí)相對(duì)基線體重減輕14.7%，表現(xiàn)也相當(dāng)優(yōu)異。
小分子GLP-1也已顯示顯著的減重應(yīng)用潛力。在GLP-1小分子方面，禮來(lái)GLP-1小分子Orforglipron已顯示出顯著的減重應(yīng)用潛力（36周時(shí)相對(duì)基線體重減輕可達(dá)14.7%），考慮到小分子藥物相對(duì)于多肽藥物的優(yōu)勢(shì)，未來(lái)GLP-1小分子應(yīng)用前景十分廣闊。
（4）市場(chǎng)空間：2030年中國(guó)GLP-1藥物肥胖癥領(lǐng)域市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)
智研咨詢預(yù)測(cè)，2030年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)將達(dá)到2.65億人，保守假設(shè)到2030年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)保持為2.65億人?？紤]到肥胖疾病認(rèn)知度較低，保守假設(shè)超重及肥胖患者中采用藥物干預(yù)比例僅為3%；考慮到減肥領(lǐng)域藥物極少，預(yù)計(jì)未來(lái)市場(chǎng)主要由GLP-1推動(dòng)，假設(shè)GLP-1在減肥藥物中的滲透率為85%；由此計(jì)算，到2030年中國(guó)潛在的使用GLP-1的超重及肥胖癥人數(shù)可達(dá)到6.76億人。
目前長(zhǎng)效GLP-1藥物的每周費(fèi)用為149-560元，預(yù)計(jì)到2030年GLP-1用于糖尿病的平均價(jià)格降至每周100元，考慮在美國(guó)司美格魯肽和利拉魯肽針對(duì)減肥的規(guī)格比針對(duì)糖尿病的規(guī)格價(jià)格高出約50%，因此假設(shè)到2030年中國(guó)GLP-1用于減肥的平均價(jià)格為每周150庀。假設(shè)超重及肥胖患者的用藥依從性為50%，則人均年度治療費(fèi)用3900元。
在以上假設(shè)下，GLP-1藥物在肥胖患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間將達(dá)到264億元。
2、糖尿病
（1）GLP-1多肽逐漸向一線療法邁進(jìn)
糖化血紅蛋白（HbA1c）為評(píng)估長(zhǎng)期血糖指標(biāo)的金標(biāo)準(zhǔn)。糖化血紅蛋白可反映測(cè)定前2～3月血糖的平均水平，正常水平為4%~6%，6.5%為糖尿病的診斷切點(diǎn)。2型糖尿病，也叫成人發(fā)病型糖尿病，是一種慢性代謝疾病，占糖尿病患者90%以上，多在35～40歲之后發(fā)病。常常是由于遺傳和生活習(xí)慣導(dǎo)致的。
GLP-1（胰高血糖素樣肽1）可降低胰腺α細(xì)胞中胰高血糖素的分泌，升高胰腺β細(xì)胞中胰島素的分泌，在協(xié)同作用下降低血糖。GLP-1類藥物目前主要分為皮下注射與口服兩種類型。
2型糖尿病的治療中，在飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)及時(shí)采用藥物治療，目前推薦生活方式干預(yù)和二甲雙胍為2型糖尿病患者高血糖的一線治療。若無(wú)禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中，有二甲雙胍禁忌證或不耐受二甲雙胍的患者可根據(jù)情況選擇胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZD）、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP4i）、SGLT2抑制劑（SGLT2i）或GLP-1多肽類藥物、胰島素等。由于GLP-1多肽類藥物在降糖的同時(shí)具備減重的效果，同時(shí)患者有潛在心血管獲益，目前GLP-1多肽類藥物在實(shí)際使用中逐漸向一線療法邁進(jìn)。
（2）GLP-1類產(chǎn)品降糖效果均出色
對(duì)比5款GLP-1類注射藥物均可有效降低患者HbA1c水平。司美格魯肽（1mg）、Cagrisema（司美格魯肽+cagrilintide）（2.4mg）、Tirzepatide（15mg）、Retatrutide（12mg）、IBI-362（6mg）在糖尿病患者中的HbA1c降幅水平均可超過(guò)18%，降糖效果均達(dá)到出色水平。
口服小分子在此前一項(xiàng)二期研究中，禮來(lái)Orforglipron可有效降低患者HbA1c值，降幅達(dá)25.9%，降糖效果可與雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑媲美。
Danuglipron與口服司美格魯肽（Rybelsus）降HbA1c水平分別為18.6%與12.5%，Danuglipron在降糖效果上好于口服司美格魯肽，然而一日兩次的用藥方式也限制其用藥依從性。
（3）市場(chǎng)空間：2030年中國(guó)GLP-1藥物糖尿病領(lǐng)域市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)
據(jù)2021IDF全球糖尿病地圖預(yù)測(cè)，2030年國(guó)內(nèi)糖尿病患者人數(shù)為1.64億，則2型糖尿病人數(shù)為1.48億人，考慮到全球市場(chǎng)GLP-1滲透率已達(dá)到9%，保守假設(shè)中國(guó)市場(chǎng)GLP-1藥物滲透率在2030年達(dá)到5%，則GLP-1在糖尿病領(lǐng)域使用人數(shù)可達(dá)到738萬(wàn)人。
目前長(zhǎng)效GLP-1藥物的每周費(fèi)用為149-560元，預(yù)計(jì)到2030年隨著仿制藥上市，長(zhǎng)效GLP-1的平均價(jià)格會(huì)有所下降，對(duì)此假設(shè)平均價(jià)格降至每周100元。假設(shè)糖尿病患者依從性為70%，則年治療費(fèi)用達(dá)到3640元（每天10元左右）。
在以上假設(shè)下，到2030年，中國(guó)GLP-1藥物治療糖尿病的市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)將達(dá)到269億元。
3、NASH
（1）目前尚無(wú)獲批治療手段
NASH是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）疾病譜中的進(jìn)展形式，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，表現(xiàn)為5%以上的肝細(xì)胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性。NASH是導(dǎo)致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%~25%。
GLP-1治療NASH的機(jī)理在于，其與肝臟細(xì)胞受體結(jié)合后能降低肝臟脂肪變性，肝細(xì)胞損傷和葡萄糖輸出，針對(duì)NASH患者能減低肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化。GLP-1藥物在NASH治療研發(fā)中，相對(duì)走在前列的是司美格魯肽，目前處于臨床3期。其臨床2其治療數(shù)據(jù)顯示，2.4mg每周一次注射司美格魯肽，持續(xù)治療48周，實(shí)驗(yàn)組中23人（49%）患者脂肪變性減少了30%+，顯著高于對(duì)照組（13%）。
（2）GLP-1藥物在NASH適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)展
目前全球有多種NASH藥物在研，靶向近20種靶點(diǎn)，其中較熱門的靶點(diǎn)有PPAR、THR-β、GLP-1、FXR、FGF21等，其中GLP-1多肽類產(chǎn)品中司美格魯肽、Cotadutide已進(jìn)入3期臨床開發(fā)階段。
（3）現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示GLP-1多肽未來(lái)有潛力應(yīng)用在NASH治療領(lǐng)域
目前GLP-1多肽類藥物已在NASH治療中顯現(xiàn)出較明顯的治療效果，未來(lái)有潛力應(yīng)用在NASH治療領(lǐng)域。目前NASH治療領(lǐng)域已有THR-b抑制劑、FGF-21抑制劑、FXR抑制劑、PPAR抑制劑以及GLP-1多肽類藥物等多個(gè)不同靶點(diǎn)的藥物披露臨床數(shù)據(jù)，其中GLP-1多肽類藥物中GLP-1R激動(dòng)劑司美格魯肽、GLP-1R/GCCR雙重激動(dòng)劑Efinopegdutide、GLP-1R/GCCR雙重激動(dòng)劑Pemvidutide已有NASH治療數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，GLP-1多肽類藥物尤其是GLP1R/GCCR雙重激動(dòng)劑在NASH患者肝臟脂肪含量減少上治療效果顯著，GLP-1R/GCCR雙重激動(dòng)劑Efinopegdutide、GLP-1R/GCCR雙重激動(dòng)劑Pemvidutide的兩項(xiàng)研究顯示其相對(duì)基線可減少約70+%的肝臟脂肪含量，優(yōu)于其他靶點(diǎn)產(chǎn)品在這一指標(biāo)的數(shù)據(jù)。
（4）市場(chǎng)空間：中性假設(shè)下GLP-1多肽NASH治療每年市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到105億元
國(guó)內(nèi)NASH治療藥物市場(chǎng)龐大，其中GLP-1多肽類藥物市場(chǎng)每年規(guī)模將有望達(dá)到70~140億元，中性假設(shè)下為105億元。主要假設(shè)如下：
（1）主流藥物：根據(jù)目前在研NASH治療藥物及已披露臨床數(shù)據(jù)，未來(lái)GLP-1多肽類藥物有望成為NASH主流治療藥物之一；
（2）藥物價(jià)格：參考GLP-1在同為慢病的糖尿病領(lǐng)域的治療費(fèi)用，預(yù)計(jì)未來(lái)年治療費(fèi)用可達(dá)3500元；
（3）患者治療比例：參考同為慢病的糖尿病治療滲透率，保守假設(shè)未來(lái)國(guó)內(nèi)NASH領(lǐng)域GLP-1藥物治療滲透率為4%，中性假設(shè)為6%，樂觀假設(shè)為8%；
（4）患者人數(shù)：根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)，中國(guó)NASH患病人數(shù)2020年已達(dá)到3870萬(wàn)人，2021-2030年中國(guó)的NASH患病率將以更快的速度增長(zhǎng)，2030年將達(dá)到5550萬(wàn)人。
參考上述假設(shè)條件，在GLP-1藥物治療滲透率為4%的保守假設(shè)下，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)GLP-1NASH市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到70億元；在滲透率為6%的中性假設(shè)下，預(yù)計(jì)將達(dá)到105億元；在滲透率為8%的樂觀假設(shè)下，預(yù)計(jì)將達(dá)到140億元。
4、其他適應(yīng)癥
（1）心血管風(fēng)險(xiǎn)
研究表明GLP-1RA可能通過(guò)抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等從而抑制動(dòng)脈硬化進(jìn)程，進(jìn)一步減少ASCVD所致終末心腦血管事件發(fā)生，減少心血管死亡。目前GLP-1已上市藥物利拉魯肽，司美格魯肽，度拉糖肽均已報(bào)批降低心血管風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥，禮來(lái)替爾泊肽及口服制劑Orforglipron在該適應(yīng)癥進(jìn)展處于臨床3期中。
（2）慢性腎病及糖尿病腎病
目前關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但相關(guān)的探索性分析已提出GLP-1受體激動(dòng)劑可改善蛋白尿。已有國(guó)內(nèi)外指南對(duì)新型降糖藥物在T2DM合并慢性腎?。–KD）患者中的應(yīng)用進(jìn)行了推薦。中國(guó)成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦T2DM合并CKD患者不論糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，若無(wú)禁忌則均應(yīng)加用SGLT-2抑制劑，但若患者不能使用SGLT-2抑制劑則建議選擇具有腎臟獲益證據(jù)的GLP-1受體激動(dòng)劑。截至目前司美格魯肽在糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)3期進(jìn)行中，度拉糖肽和替爾泊肽治療慢性腎病均處于臨床2期階段。
（3）阿爾茲海默癥
研究表明2型糖尿病患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可能源于以下幾點(diǎn)因素：（1）2型糖尿病和AD患者的大腦中都存在胰島素信號(hào)缺陷；（2）GLP-1類似物可通過(guò)增強(qiáng)胰島素信號(hào)改善AD患者的認(rèn)知。2型糖尿病和AD患者存在胰島素抵抗等共同的病理特征，研究推測(cè)GLP-1可能是通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)中的“β細(xì)胞”分泌胰島素來(lái)改善AD。目前全球GLP-1治療阿爾茲海默癥進(jìn)度靠前的是諾和諾德司美格魯肽，處于臨床3期患者招募中。
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相關(guān)公司
1、華東醫(yī)藥：GLP-1靶點(diǎn)深度布局，利拉魯肽類似藥成功獲批
業(yè)務(wù)全產(chǎn)業(yè)鏈覆蓋，打造創(chuàng)新研發(fā)生態(tài)圈。華東醫(yī)藥成立于1993年，1999年在深交所上市。業(yè)務(wù)覆蓋醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈，專注于醫(yī)藥工業(yè)、醫(yī)藥商業(yè)、醫(yī)美、工業(yè)微生物四大板塊。打造創(chuàng)新研發(fā)生態(tài)圈，在研管線儲(chǔ)備豐富。公司創(chuàng)新研發(fā)聚焦腫瘤、內(nèi)分泌及自身免疫三大核心治療領(lǐng)域，通過(guò)自研、合作及引進(jìn)，目前在研創(chuàng)新藥及生物類似藥52款，其中5款處于臨床Ⅲ期。
LP-1靶點(diǎn)深度布局，利拉魯肽類似藥獲批上市。公司圍繞GLP-1靶點(diǎn)，已構(gòu)筑包含口服、注射液在內(nèi)的長(zhǎng)效及多靶點(diǎn)創(chuàng)新藥/類似藥產(chǎn)品管線。利拉魯肽類似藥肥胖適應(yīng)癥于近期獲批，成為國(guó)內(nèi)首款上市的GLP-1減重藥物；TTP273片處于臨床Ⅱ期；自研全球首創(chuàng)三靶點(diǎn)Fc融合蛋白藥物DR10624、雙靶點(diǎn)藥物SCO-094及司美格魯肽類似藥均處在臨床Ⅰ期；自研HDM1002已完成IND中美雙報(bào)。
業(yè)績(jī)企穩(wěn)回升，各板塊有所貢獻(xiàn)。2022年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入377.15億元（+9.12%），得益于醫(yī)美業(yè)務(wù)的快速放量（+91.11%）及醫(yī)藥工業(yè)（+10.88%）的穩(wěn)健增長(zhǎng)；歸母凈利潤(rùn)24.99億元（+8.58%），扣非歸母凈利潤(rùn)25.98億元（+13.24%）。2023Q1實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入101.15億元（+13.23%），得益于醫(yī)美及醫(yī)藥工業(yè)的穩(wěn)健增長(zhǎng)、醫(yī)藥商業(yè)的加速增長(zhǎng)；歸母凈利潤(rùn)7.55億元（+7.23%），扣非歸母凈利潤(rùn)7.57億元（+8.45%）。
2、恒瑞醫(yī)藥：GLP-1靶點(diǎn)產(chǎn)品布局豐富，肥胖適應(yīng)癥在研進(jìn)度居前
多領(lǐng)域廣泛布局，在研管線儲(chǔ)備雄厚。恒瑞醫(yī)藥成立于1970年，2000年在上交所上市，是一家集研產(chǎn)銷為一體的創(chuàng)新型國(guó)際化藥企。多領(lǐng)域廣泛布局，產(chǎn)品聚焦抗腫瘤、手術(shù)用藥、自身免疫疾病、代謝性疾病、心血管疾病等領(lǐng)域。持續(xù)加碼研發(fā)，目前國(guó)內(nèi)已有13款創(chuàng)新藥及2款引進(jìn)創(chuàng)新藥獲批上市；在研管線儲(chǔ)備雄厚，國(guó)內(nèi)外開展的臨床試驗(yàn)達(dá)260余項(xiàng)。
GLP-1靶點(diǎn)產(chǎn)品布局豐富，肥胖適應(yīng)癥在研進(jìn)度居前。諾利糖肽為公司自研GLP-1RA，關(guān)于肥胖適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段。GLP-1靶點(diǎn)口服藥物HRS-7535關(guān)于2型糖尿病研發(fā)進(jìn)入臨床Ⅱ期階段；INSR/GLP-1R雙靶點(diǎn)藥物HR17031關(guān)于糖尿病的研發(fā)、GIP/GLP-1雙靶點(diǎn)藥物HRS9531關(guān)于2型糖尿病研發(fā)均進(jìn)入臨床Ⅱ期階段；GCGR/GLP1雙靶點(diǎn)藥物關(guān)于糖尿病的研發(fā)進(jìn)入Ⅰ期階段。
2023Q1業(yè)績(jī)迎來(lái)拐點(diǎn)。2022年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入212.75億元（-17.87%），歸母凈利潤(rùn)39.06億元（-13.77%），扣非歸母凈利潤(rùn)34.10億元（-18.33%），主要系仿制藥集采及創(chuàng)新藥醫(yī)保降價(jià)影響。2023Q1實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入54.92億元（+0.25%），歸母凈利潤(rùn)12.39億元（+0.17%），扣非歸母凈利潤(rùn)12.20億元（+3.40%），拐點(diǎn)已至。
3、信達(dá)生物：GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑臨床療效優(yōu)異
產(chǎn)品管線豐富，堅(jiān)定全球創(chuàng)新。信達(dá)生物成立于2011年，2018年在港交所上市。產(chǎn)品管線豐富，聚焦腫瘤領(lǐng)域，戰(zhàn)略布局心血管及代謝、自身免疫、眼科等慢病領(lǐng)域；涵蓋35個(gè)創(chuàng)新分子研發(fā)，其中8個(gè)產(chǎn)品已上市，3個(gè)產(chǎn)品已提交NDA，5個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入關(guān)鍵性臨床。自研創(chuàng)新平臺(tái)，提供研發(fā)引擎。國(guó)清院已搭建差異化ADC技術(shù)平臺(tái)，其中IBI-343（CLDN18.2ADC）已進(jìn)入國(guó)際化臨床。加強(qiáng)國(guó)際化合作。公司已與禮來(lái)、賽諾菲等國(guó)際藥企達(dá)成戰(zhàn)略合作，堅(jiān)定全球創(chuàng)新發(fā)展。
GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑臨床療效優(yōu)異?，斒硕入模∕azdtide）是一種GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，由信達(dá)生物及禮來(lái)共同研發(fā)。目前關(guān)于2型糖尿病及減重兩項(xiàng)適應(yīng)癥均處于臨床Ⅲ期階段。兩項(xiàng)適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床研究均表現(xiàn)出良好安全性、強(qiáng)勁的減重及降血糖效果，且兼具多重代謝獲益。（1）2型糖尿?。涸囼?yàn)組HbA1c水平較基線變化的最小二乘均值為-1.54%；（2）減重：試驗(yàn)組體重相對(duì)基線百分比變化的最小二乘均值為11.6%（9.85公斤）。
商業(yè)化產(chǎn)品快速放量，現(xiàn)金流充足。2022年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入45.56億元（+6.7%），其中產(chǎn)品收入在受疫情及達(dá)伯舒醫(yī)保價(jià)格調(diào)整影響下仍實(shí)現(xiàn)41.39億元（+3.4%），得益于商業(yè)化產(chǎn)品組合的持續(xù)放量及新產(chǎn)品市場(chǎng)覆蓋率的提升。2022年末公司現(xiàn)金流及短期金融資產(chǎn)約為91.66億元，其中包括與賽諾菲戰(zhàn)略合作收到的3億歐元的股權(quán)投資，財(cái)務(wù)狀況穩(wěn)健。
4、諾泰生物：具備特色多肽原料藥優(yōu)勢(shì)，自研布局GLP-1RA
聚集多肽+小分子藥物，自主研發(fā)+定制研發(fā)。諾泰生物成立于2009年，2021年在上交所科創(chuàng)板上市。公司聚焦多肽藥物及小分子化藥，將自主研發(fā)與定制研發(fā)相結(jié)合。自主選擇產(chǎn)品方面，圍繞糖尿病、心血管疾病、腫瘤等疾病領(lǐng)域方向布局仿制藥及創(chuàng)新藥的研發(fā)；在研項(xiàng)目24項(xiàng)，其中原料藥14項(xiàng)、制劑10項(xiàng)。定制類產(chǎn)品及技術(shù)服務(wù)方面，在艾滋病、腫瘤、關(guān)節(jié)炎等重大領(lǐng)域?yàn)槿騽?chuàng)新藥企提供高級(jí)醫(yī)藥中間體/原料藥的CDMO服務(wù)，開展研發(fā)、技術(shù)支持的項(xiàng)目59個(gè)。
具備特色多肽原料藥優(yōu)勢(shì)，自研布局GLP-1RA。多肽原料藥方面，公司司美格魯肽及利拉魯肽原料藥已在CDE登記及取得美國(guó)DMF編號(hào)，面向全球市場(chǎng)；Tirzepatide原料藥已完成立項(xiàng)及工藝研究；利拉魯肽等長(zhǎng)鏈修飾多肽藥物單批次產(chǎn)量已超5公斤，達(dá)到行業(yè)先進(jìn)水平，在產(chǎn)能、質(zhì)量及成本方面極具優(yōu)勢(shì)。仿制藥制劑方面，利拉魯肽及司美格魯肽在研發(fā)中。創(chuàng)新藥方面，自研GLP-1RA新藥SPN009臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)；以GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥SPN007專利技術(shù)已與外部達(dá)成合作。
自主選擇類收入快速增長(zhǎng)，定制類收入待恢復(fù)。公司2022年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入6.51億元（+1.15%），其中自主選擇產(chǎn)品收入2.56億元（+95.57%），定制類產(chǎn)品及技術(shù)服務(wù)收入3.92億元（-23.27%）；歸母凈利潤(rùn)1.29億元（+11.89%）；扣非歸母凈利潤(rùn)0.83億元（-20.74%）。2023Q1實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入2.08億元（+54.98%），歸母凈利潤(rùn)0.21億元（+30.56%），扣非歸母凈利潤(rùn)0.23億元（+84.35%）。
5、信立泰：自研GLP-1R偏向激動(dòng)劑，有望增強(qiáng)用藥依從性
深耕慢病領(lǐng)域，迎來(lái)創(chuàng)新收獲期。信立泰成立于1998年，2009年在深交所上市。聚焦慢病領(lǐng)域，布局涵蓋心血管四大領(lǐng)域（腦血管、心血管、心臟實(shí)體、外周血管）及六大科室（心內(nèi)科、心外科、神內(nèi)科、神外科、腎內(nèi)科、血管外科）；另布局的植入介入器械產(chǎn)品，正準(zhǔn)備分拆上市。持續(xù)研發(fā)投入，迎來(lái)創(chuàng)新收獲期。2022年研發(fā)投入9.17億元（+32.69%），主要在研項(xiàng)目約60項(xiàng)，其中進(jìn)入臨床Ⅲ期及以后的產(chǎn)品有6個(gè)。另自研產(chǎn)品海外臨床穩(wěn)步推進(jìn)。
自研GLP-1R偏向激動(dòng)劑，有望增強(qiáng)用藥依從性。SAL0112為公司自主研發(fā)的GLP-1R口服小分子偏向激動(dòng)劑，具有與多肽類GLP-1RA相似的藥理作用；與肽類注射劑相比，SAL0112將通過(guò)改善2型糖尿病的給藥途徑，提高患者用藥便利性，增強(qiáng)用藥依從性；目前關(guān)于2型糖尿病及減重適應(yīng)癥的研發(fā)均處于臨床Ⅰ期階段。此外，公司進(jìn)展較快的產(chǎn)品為苯甲酸復(fù)格列汀片（DPP-4抑制劑），關(guān)于2型糖尿病適應(yīng)癥已提交NDA；度拉糖肽類似藥SAL015關(guān)于糖尿病的研發(fā)進(jìn)入臨床Ⅲ期階段，減重適應(yīng)癥處于臨床Ⅰ期。
6、麗珠集團(tuán)：司美格魯肽類似藥有望2025年獲批
聚焦創(chuàng)新藥及高壁壘復(fù)雜制劑研發(fā)。麗珠集團(tuán)成立于1985年，1993年A股上市，是集研產(chǎn)銷為一體的綜合醫(yī)藥集團(tuán)。業(yè)務(wù)布局多元化，公司業(yè)務(wù)涵蓋化學(xué)制劑、生物制品、特色原料藥、中藥、診斷試劑等幾大板塊。積極創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，公司不斷加大創(chuàng)新投入，持續(xù)聚焦創(chuàng)新藥及高壁壘復(fù)雜制劑的研發(fā)，目前高壁壘復(fù)雜制劑及生物制品在研管線15項(xiàng)。
司美格魯肽類似藥有望2025年獲批。公司司美格魯肽類似藥關(guān)于糖尿病適應(yīng)癥的研發(fā)已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段，在研進(jìn)度位于前列，后續(xù)考慮布局減重適應(yīng)癥。目前僅有原研藥的2型糖尿病適應(yīng)癥獲批上市（減重適應(yīng)癥已于近期提交NDA）。公司基于長(zhǎng)期積累的發(fā)酵原料藥技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在司美格魯肽原藥及制劑方面均已具備穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝水平及能力，未來(lái)有望成為重磅品種。
2023Q1短期業(yè)績(jī)承壓，看好全年穩(wěn)步發(fā)展。2022年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收126.3億元（+4.69%），歸母凈利潤(rùn)19.09億元（+7.53%），扣非歸母凈利潤(rùn)18.8億元（+15.57%）。2023Q1實(shí)現(xiàn)營(yíng)收34.13億元（-1.90%），歸母凈利潤(rùn)5.82億元（+5.17%），扣非歸母凈利潤(rùn)5.70億元（+1.59%）。2023Q1受春節(jié)承壓及疫情影響，短期業(yè)績(jī)略有下滑?？紤]到公司創(chuàng)新研發(fā)陸續(xù)進(jìn)入收獲期，看好公司全年增長(zhǎng)趨勢(shì)。
7、圣諾生物：具有多肽合成及修飾核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)
擁有自主多肽合成及修飾核心技術(shù)。圣諾生物成立于2001年，2021年在科創(chuàng)板上市。公司以多肽創(chuàng)新藥CDMO服務(wù)為重點(diǎn)、多肽仿制藥為核心，聚焦消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病、抗腫瘤等重大疾病領(lǐng)域。多肽CDMO服務(wù)方面，擁有自主多肽合成及修飾核心技術(shù)，具備全流程研發(fā)管線和全產(chǎn)業(yè)鏈平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)；已為創(chuàng)新藥企提供40余個(gè)藥學(xué)研究服務(wù)，其中1個(gè)獲批上市，18個(gè)進(jìn)入臨床。多肽原料藥及制劑方面，已擁有16個(gè)自研的多肽類原料品種；研發(fā)儲(chǔ)備豐富，已有11個(gè)產(chǎn)品申報(bào)注冊(cè)批件，在研項(xiàng)目19項(xiàng)。
在多肽原料藥及多肽CDMO領(lǐng)域具備較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力。多肽創(chuàng)新藥CDMO方面，服務(wù)于創(chuàng)新藥企多肽產(chǎn)品關(guān)于糖尿病適應(yīng)癥的研發(fā)，其中派格生物聚乙二醇化艾塞那肽注射液已進(jìn)入臨床Ⅲ期；奧達(dá)生物Exd391209注射液已進(jìn)入臨床Ⅰ期。多肽原料藥方面，利拉魯肽已完成DMF備案美國(guó)及國(guó)內(nèi)原料藥登記，出口歐美等國(guó)際市場(chǎng)；艾塞那肽已完成國(guó)內(nèi)原料藥登記。多肽制劑方面，艾塞那肽注射液已申報(bào)生產(chǎn)，利拉魯肽原料藥及注射液在臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽原料藥及注射液處于臨床前階段。
原料藥出口快速放量，制劑受集采拖累。2022年公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入3.96億元（+2.38%），歸母凈利潤(rùn)0.64億元（+5.28%），扣非歸母凈利潤(rùn)0.57億元（-2.59%）；分產(chǎn)品來(lái)看，原料藥出口快速放量（+55.24%），受集采影響制劑（-24.16%）有所拖累。2023Q1公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入0.82億元（+0.96%），歸母凈利潤(rùn)0.14億元（-1.82%），扣非歸母凈利潤(rùn)0.06億元（-48.25%）。
8、翰宇藥業(yè)：聚焦多肽研發(fā)，堅(jiān)持仿創(chuàng)結(jié)合
聚焦多肽研發(fā)，堅(jiān)持仿創(chuàng)結(jié)合。翰宇藥業(yè)成立于2003年，2011年在深交所上市。公司堅(jiān)持仿創(chuàng)結(jié)合，以多肽藥品為核心，布局婦產(chǎn)生殖、消化止血、代謝類及抗感染四大治療領(lǐng)域，多肽藥物批件（24個(gè)）、新藥證書（9個(gè)）和臨床批件（17個(gè)）數(shù)量國(guó)內(nèi)領(lǐng)先。公司高度重視研發(fā)，2022年研發(fā)費(fèi)用1.59億元（+50.15%），占營(yíng)收比重達(dá)22.53%。
多肽領(lǐng)域具備技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。公司作為多肽領(lǐng)域重要原料藥供應(yīng)商，在多肽原料藥合成技術(shù)方面具有較高技術(shù)壁壘，已掌握專有多肽規(guī)?；a(chǎn)核心技術(shù)，打造多肽藥物原料制劑一體化全產(chǎn)業(yè)鏈開發(fā)平臺(tái)，為內(nèi)生+外延項(xiàng)目提供堅(jiān)實(shí)保障。
特色原料藥出海步伐加快。隨著多款特色原料藥遠(yuǎn)銷海外，原料藥業(yè)務(wù)增速迅猛，由2020年0.27億元增至2022年0.90億元，CAGR達(dá)82.57%。目前原料藥已獲得16個(gè)美國(guó)DMF、5個(gè)歐盟DMF、5個(gè)歐盟CEP，為出海打下良好基礎(chǔ)，2022年公司海外收入0.79億元（+68.86%）。以利拉魯肽為代表的多肽重磅藥物，隨著原研藥專利到期臨近，出口訂單有望迎來(lái)高增長(zhǎng)。
作者：艾威斯翔 https://www.bilibili.com/read/cv25972852/ 出處：bilibili
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